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암 치료에서 고용량 비타민 C 주사의 효과

 본문 기타 기능원문 사이트 : https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/ras/ras-central/blog/2020/yun-cantley-vitamin-c

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저자 소개 : 1) Lewis Cantley : 코넬대 박사 학위, 하바드대 박사후 과정, 하버드의대 시스템 생물학 및 의학과 교수 역임, Weill Cornell Medicine의 Sandra and Edward Meyer Cancer Center의 Director이자 암 생물학 교수로 재직 중. 2) Jihye Yun : Weill Cornell Medicine 박사후 과정, Baylor College of Medicine 조교수 재직 중.

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비타민 C의 발견과 분리는 인간의 영양 개선에 있어서 가장 중요한 발전 중 하나였다. 비타민 C가 심하게 결핍되어 발생하는 괴혈병은 쇠약, 무기력, 쉽게 멍듬, 출혈 등을 특징으로 하며, 신선한 과일과 채소 섭취가 어려웠던 16세기 장거리 항해 선원들에게 특히 문제가 되었다.

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괴혈병은 16~18세기에  해군 사망의 주요 원인이었으며, 모든 전투, 폭풍 및 기타 질병에 의한 사망을 합친 것보다 더 많은 선원이 이로 인해 사망하였다. 1747년이 되어서야 스코틀랜드 해군 의사였던 James Lind는 오렌지와 레몬을 섭취하면 괴혈병이 치료되고 예방된다는 사실을 입증하였다.

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그러나 감귤류(citrus fruits)에 함유된 이 치료 물질의 특성을 확인하는 데 거의 2세기가  걸렸다. 1932년 헝가리 생화학자인 Albert Szent-Gyorgyi가 6탄소 탄수화물인 헥수론산(hexuronic acid)을 항괴혈병 인자로 분리하였고, "a-scorbic acid (무괴혈병 산)"로 명명하여 1937년에 노벨 생리의학상을 받았다.

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오늘날에는 비타민 C가 풍부한 과일, 채소 및 비타민 보충제에 대한 접근성이 향상되면서 괴혈병으로 인한 장애 및 사망은 드물어졌다. 그러나 여전히 선진국에서도 상당수가  비타민 C가 부족하다는 점은 주목할 만 하다. 미국 인구의 약 7%가 혈장 농도가 11 μM 미만으로 비타민 C 결핍 상태이다(괴혈병으로 간주).

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비타민 C는 항산화제로서의 역할이 잘 알려져 있으며, 그 외에도 여러 필수 기능을 가지고 있다. 따라서 비타민 C가 장기간 적절한 수준을 유지하지 못하면 다양한 질병에 대한 감수성이 증가하는 등 건강에 악영향을 미칠 수 있다.

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그러나 비타민 C의 적정 복용량은 발견 이후로 뜨거운 논쟁이 되어 왔다. 두 차례 노벨상을 수상한 화학자인 Linus Pauling은 하루 1 g 이상의 대량  섭취가 감기와 심장병을 포함한 많은 질병을 예방하고 치료할 것이라고 주장하였다. 

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그러나 주류 의학자들은 이러한 주장을 대개 받아 들이지 않고 있다. 국가마다 차이가 있기는 하지만 정상인에서 일일 권장량은 40~120 mg 정도로 간주하고 있으며, 임산부의 경우 추가로 5~10 mg이 권장된다(수유모의 경우 25 mg 추가). 괴혈병을 예방하는 데는 하루 약 10 mg의 복용으로도 충분하다. 

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▶ 암 치료에서 고용량 비타민 C의 효과에 대한 논쟁

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거의 60년 전에 캐나다 의사 William McCormick은 암 환자에서 종종 혈중 비타민 C 수치가 매우 낮고 괴혈병과 유사한 증상을 보이는 것을 관찰하였고, 비타민 C가 콜라겐 합성을 증가시켜 암을 예방할 수 있을 것으로 가정하였다.

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1972년 스코틀랜드의 외과의사 Ewan Cameron은 이 이론을 확장하여 아스코르브산염이 히알루로니다아제를 억제함으로써 암 발생을 억제할 수 있다는 가설을 세웠다. 그는 고용량 비타민 C로 말기암 환자를 치료하기 시작했고  일부 환자에서 득이 되었다는 사례 보고(1974년)를 발표하였다.

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Cameron과 Pauling은 말기암 환자 대상의 연구 결과를 발표하였다(1976년). 치료군은 ascorbate를 투여 받은 100명이었고, 대조군은 동일 병원에서 같은 의사에게 치료를 받았으나 비타민 C는 투여 받지 않은 말기암 환자(연령, 성별, 암 유형 및 병기 일치)를 후향적으로 모아서 질병 진행 및 생존율을  비교하였다. 

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이 연구의 질은 다소 떨어지기는 하지만, 비타민 C를 투여 받은 환자가 삶의 질이 향상되었고 평균 생존 시간이 4배 증가한 것으로 나타났다. 후속 연구에서는 비타민 C 치료를 받은 암 환자의 22%가 1년 이상 생존한 반면, 대조 환자에서는 0.4%만이 생존했다고 보고하였다.

일본에서 실시된 임상시험에서도 유사한 결과가 보고되었다(1982년). 이러한 유망한 결과로 인해서 암 치료를 위한 비타민 C의 잠재력에 대한 관심이 커졌다. 

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그러나 이후 Mayo clinic에서 세계적인 학술지인 NEJM에 발표한 두 개의 이중 맹검 무작위 임상시험(1979년, 1985년)에서는 고용량 비타민 C (하루 10 g)가 긍정적인 효과가 없는 것으로 나타났다. 이러한 결과를 기반으로 하여 주류 의사들은 고용량 비타민 C의 항암 효과에 대해 부정적인 견해를 가지게 되었다.

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그렇다면 Mayo 클리닉 연구와 그 이전 연구의 차이점은 무엇일까? 

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첫째, Mayo 클리닉 연구에서는 치료 중 종양이 진행의 징후를 보일 때 아스코르브산염을 중단하고 전통 항암화학요법으로 전환하였기 때문에 비타민 C 투여 기간이 2.5개월(중앙값)에 불과한 반면, Pauling 및 Cameron 연구에서 투여 기간이 최대 12년이었다.

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두 번째로, Mayo 클리닉 시험에서는 환자에게 매일 10 g의 아스코르브산염을 경구로만 투여한 반면, Cameron 및 Pauling 시험에서는 경구 및 정맥 주사로 투여하였다는 점이다.

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▶ 암 환자에서 비타민 C 치료의 재점화 : 경구 투여 vs 정맥 투여 

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2000년대 NIH의 Mark Levine 그룹의 연구에 따르면 Mayo 클리닉 연구에 사용된 비타민 C 경구 투여는 최고 혈장 농도가 200 μM 미만에 그쳤을 것으로 추정한다. 이에 반해서 Pauling 연구에서 사용된 것과 동일 용량을 정맥으로 투여하면 거의 6 mM의 최고 혈장 농도가 생성되며 이는 25배 이상의 고농도이다.

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* Vitamin C 혈중 농도의 정상치는 23~114 μmol/L (0.4~2.0 mg/dL)로, 11 μmol/L 미만은 결핍을 나타내고, 11 ~ 23 μmol/L는 중간 정도의 결핍 위험과 일치한다. 농도를 데시리터당 밀리그램(mg/dL)으로 변환하려면 0.0176을 곱한다.

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경구 투여 시 비타민 C의 혈장 농도는 여러 요소(장 흡수, 조직 축적, 신장 재흡수 및 배설, 이용률 등)에 의해 엄격하게 제어된다. 그러나 아스코르브산염을 정맥내 또는 복강내로 투여하면 이러한 엄격한 조절이 우회되고 mM 단위의 약리학적 혈장 농도에 쉽게 도달할 수 있다.

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예를 들어, 1상 임상시험에서 비타민 C 100 g을 정맥 내 주입하면 아스코르브산염 농도가 25~30 mM에 도달함이 밝혀졌다. 즉, 약 10 mM의 혈장 농도가 최소 4시간 동안 유지되었는데, 전임상 연구에 따르면 이 농도는 암세포를 죽이기에 충분한 것으로 나타났다. 

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* 참고 : 만일  100 mg  (2 mL/ample) 짜리 아스코르브산 주사제를 사용하여 100 g의 비타민 C를 투여한다면, 앰플 1000개를 투여하여야 한다. 따라서 총 투여 용적은 2000 mL로 엄청난 양이다.

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이러한  결과에 따라, 지난 10년간 다양한 암 환자를 위한 단일 요법 또는 병용 요법으로서 고용량 비타민 C의 안전성과 효능에 대한 1/2상 임상시험이  증가하였다. 이들 연구의 대부분에서 고용량 비타민 C는 통증을 최소화하고 화학요법의 독성으로부터 정상 조직을 보호함으로써 삶의 질이 향상됨을 보여주었다.

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그러나 이러한 연구들은 초기 임상시험 정도의 수준으로, 대규모 무작위 대조시험이 아니기 때문에 고용량 비타민 C 요법의 효능이 입증된 것은 아니다.

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▶ 비타민 C의 암 치료 효과를 규명하기 위한 대규모  무작위 대조시험 수행의 문제점

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암환자에서 비타민 C를 이용한 대규모 무작위 대조시험을 수행하는 데는 몇 가지 어려운 문제점이  있다. 첫째, 비타민 C는 특허 대상이 아니기 때문에 제약회사에서 임상시험을 지원하고자 하는 재정적 인센티브가 없다는 것이다. 따라서 관련 연구는 주로 정부 보조금과 소액의 개인 기부금에 의존해 왔다.

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둘째, 비타민 C 암 치료법은 오랫동안 논란이 지속되어 왔는데, 1980년대 NEJM에 발표된 Mayo 클릭닉의 질 높은 연구, 즉  진행성 대장암 환자 대상의 이중맹검 연구가 부정적인 결과로 나타났기 때문에 임상의사들이 부정적인 편견을 가지게 됨으로써 연구에 대한 의지가 별로 없게 되었다.

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셋째, 여러 전임상 연구에서 고용량 비타민 C가 생체 내에서 암세포를 죽이거나 종양 성장을 지연시킬 수 있음을 보여주었지만, 그 기전이 명확하지 않아 약역학, 병용요법의 합리적 설계, 환자 계층화를 위한 바이오마커를 예측하기 어렵다는 점이다. 다행히 엄격한 전임상 연구가 늘어나고 있다.

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2019년 Nature Reviews Cancer에서 비타민 C가 암 환자에게 작용하는 잠재적 기전에 대해 검토되었다. 이 글에서는 동 저자가 발견한 Ras 단백질과 관련된 기전 중 하나를 기술하고자 한다.

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▶ KRAS/BRAF 돌연변이 암에 대한 고용량 비타민 C 요법

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80여 년 전 생화학자 Otto Warburg는 암세포가 정상 세포에 비해 충분한 산소가 있는 경우에도 포도당을 더 많이 소비하고 젖산염을 더 많이 생성한다는 사실을 관찰했다. Warburg 효과라고 하는 이 현상은 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET)을 통해 종양에 의한 방사성 표지 포도당 유사체인 [18F] fluoro-2-deoxyglucose (FDG)의 섭취를 영상화하여 시각화하는 데 활용되었다.

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포도당 재프로그래밍이 종양 형성에 기여하는 정확한 기전은 불분명하지만, 수많은 유전 및 약리학 연구에서 이 대사 스위치가 암 생존과 증식에 필수적일 수 있음을 보여주었다. 따라서 당분해를 표적으로 삼는 것은 암 치료에 있어서 보다 선택적인 전략을 제공할 수 있다.

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대암의 절반 이상이 KRAS 또는 BRAF의 활성화 돌연변이를 가지고 있기는 하지만, 현재의 표적요법에 가장 불응성을 보인다. 본 저자를 포함한 몇몇 연구에서 KRAS 또는 BRAF의 발암성 돌연변이가 포도당 수송체인 GLUT1을 상향 조절함으로써 암세포가 포도당을 효율적으로 흡수하는 Warburg 효과와 포도당 중독에 부분적으로 기여한다는 것을 보여주었다.

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이러한 결과는 GLUT1의 선택적 발현과 해당 작용(glycolysis)에 대한 의존도 증가와 함께 오는 대사 변화를 이용하여 KRAS 또는 BRAF 돌연변이 암을 표적으로 삼는 치료 전략을 제안한다. 실제로, 본 저자 등은 이들 암세포에서 이러한 독특한 성질을 표적으로 함으로써 고용량 비타민 C가 KRAS 또는 BRAF 돌연변이 대장암 세포가 선택적으로 죽는다는 보고를 발표하였다(2015).

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* 해당 논문 제목 :  비타민 C는 GAPDH를 표적으로 하여 KRAS 및 BRAF 돌연변이 대장암 세포를 선택적으로 죽인다.

(요약) 대장암의 절반 이상이 KRAS 또는 BRAF 돌연변이를 가지고 있으며, 이들 암은 종종 승인된 표적치료법에 반응하지 않는다. 본 연구에서는 돌연변이 대장암 세포를 높은 수준의 비타민 C 노출 하에 배양하였을 때 선택적으로 죽는다는 것을 보여주었다. 이 효과는 GLUT1 포도당 수용체를 통해 비타민 C의 산화 형태인 DHA (dehydroascorbate)의 흡수 증가에 의한다. 세포 내 증가된 DHA는 비타민 C로 환원되어 글루타티온을 고갈시켜서 산화 스트레스를 유발한다. 

결과적으로 활성산소종이 축적되어 GAPDH (glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)를 불활성화시킨다. 해당작용이 높은 KRAS 또는 BRAF 돌연변이 암세포에서 GAPDH의 억제는 에너지 위기 및 세포 사멸을 초래한다. 또한 고용량 비타민 C는 Apc/Kras (G12D) 돌연변이 마우스에서 종양 성장을 억제한다. 이러한 결과는 KRAS 또는 BRAF 돌연변이가 있는 대장암에 대한 비타민 C 치료의 연구 필요성에 대한 근거를 제공한다.

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흥미롭게도 GLUT1은 포도당을 운반할 뿐만 아니라 산화 형태의 비타민 C인 DHA (dehydroascorbic acid)도 운반한다. 이 연구에서 KRAS 또는 BRAF 돌연변이가 있는 대장암 세포를 비타민 C로 처리했을 때 GLUT1을 통해 DHA 섭취가 특징적으로 증가되는 것을 관찰하였다.

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돌연변이 세포 내의 DHA 증가는 산화 스트레스를 생성하여 활성산소종(ROS)의 증가로 이어졌는데, 이는 DHA가 비타민 C로 빠르게 환원되면서 세포 내 주요 항산화제인 글루타티온(GSH)을 소실시켰기 때문이다. 이어서 증가된 ROS는 DNA 복구 효소인 poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)를 활성화시키고, 이는 보조 인자로서 많은 양의 세포 NAD+를 소비한다.

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NAD+가 고갈되면 GAPDH (glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)가 불활성화되는데, 이는 GAPDH가 보조인자로 NAD+를 필요로 하기 때문이다. 해당작용이 높은 KRAS 또는 BRAF 돌연변이 암세포에서 GAPDH를 억제하면 궁극적으로 정상 세포에서는 볼 수 없는 에너지 위기 및 세포 사멸을 초래한다.

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마지막으로, 본 저자는 고용량 비타민 C 요법이 KRAS나 BRAF 돌연변이가 없는 마우스에 비하여 돌연변이 마우스에서 종양의 수와 크기를 모두 감소시켰음을 보여주었고, 비타민 C가 대장암 마우스 모델에서 KRAS 또는 BRAF 돌연변이 종양을 선택적으로 표적하여 효과를 낸다는 것을 확인했다. .

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요컨대, 아스코르브산염은 DHA로의 전환을 통해 "트로이 목마"의 기능을 하고, GLUT1을 통해 암세포에 은밀히 침투하여 세포 내 ROS 생성을 촉진하여 궁극적으로 암 세포를 죽인다.

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본 연구에서 DHA가 약학적으로 활성 물질로 나타났지만, 혈장 반감기가 아스코르브산염이 훨씬 더 길기 때문에(수 분 vs > 60분) DHA를 직접 사용하기보다는 환원 아스코르브산을 사용한다. 환원 아스코르브산염은 일반적으로 ROS가 높은 수준으로 존재하는 종양의 세포외액에서 효율적으로 DHA로 산화될 수 있다. 

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KRAS 및 BRAF 돌연변이가 대장암에만 국한되지 않는다는 점을 감안할 때 비타민 C는 다른 유형의 암에도 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 췌장암의 90%와 폐암의 30% 정도가 KRAS 돌연변이를 가진다. 이러한 돌연변이 암은 GLUT1 발현 수준도 높으며 포도당 대사도 유사한 변화가 있다. 따라서 다른 유형의 암에서도 KRAS/BRAF 돌연변이가 있는 경우에 비타민 C 치료가 도움이 될 수 있을 것이다.

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이러한 결과를 바탕으로 Weill Cornell Medicine은 KRAS 돌연변이 암 치료에서 고용량 비타민 C 정맥주사의 효과를 조사하기 위해 2상 임상시험을 진행하고 있다. 또한 중국의 Sun Yat-sen 대학 암센터에서는 위암과 대장암 환자를 대상으로 화학요법과 병용하여 위약 대조 무작위 3상 시험을 수행하고 있다.

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KRAS 및 BRAF 돌연변이는 암에서 가장 많이 발견되는 두 가지 종양유전자이지만, 포도당 대사 및 아스코르브산염 요법에 대한 민감성에 영향을 미치는 유일한 돌연변이는 아니다. 본 저자를 포함한 몇몇 연구진은 종양억제유전자인 VHL (Von Hippel-Lindau)이 소실된 신장암 세포가 야생형 세포에 비해 아스코르브산염 치료에 상당히 민감하다는 것을 발견했다.

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VHL 음성 신장암 세포(RCC-VHL null cell)는 HIF1A (Hypoxia-inducible factor 1-alpha)의 전사 활성의 증가를 통해서 GLUT1 발현을 증가시킬 뿐만 아니라 다른 많은 해당 효소(glycolytic enzymes)를 제한하는 대사 재프로그래밍을 유도한다.

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또한 방사선 치료를 받은 암이나 BRCA 유전자에 돌연변이가 있는 암과 같이 DNA 손상 수준이 증가한 암은 poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)에 의해 매개되는 DNA 복구에 더 의존한다. 비타민 C는 PARP 활성에 필요한 NAD+를 박탈함으로써 그러한 암을 선택적으로 손상시킬 수 있을 가능성이 있다.

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▶ 결어

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암 치료제로서의 비타민 C는 논란이 되어 왔다. 그것은 일부 치료 반응을 시사하는 작은 임상시험들이 있기는 하지만, 암들이 비타민 C에 어떻게 반응하는지 또는 어떤 환자가 반응할 가능성이 높은지에 대한 명확한 근거가 없기 때문이었다. 

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최근에 이루어지고 있는 전임상 연구는 비타민 C의 작용기전을 좀더 명확하게 하고 있어, 치료 접근법을 개인화하고 고용량 비타민 C 요법에 반응할 가능성이 있는 환자 집단을 식별하는 데 도움이 되는 근거와 잠재적인 바이오마커를 제공하고 있다.

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새로운 항암제의 높은 재정적 비용을 감안할 때 비타민 C와의 임상적 상호작용을 연구함으로써 현재의 항암 치료법의 효과를 개선하는 것이 합리적으로 보인다. 이러한 치료 패러다임의 구현은 많은 암 환자에게 혜택을 제공할 수 있을 것으로 생각한다.

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▶ 개인 의견

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이 포스팅은 특정 암 치료에 있어서 고용량 비타민 C의 사용 가능성을 희망적으로 보고 있다. 그러나 이 시점까지 발표된 대부분의 데이터는 대부분 연구 수준의 질이 낮거나, 전임상 연구 수준에 그치는 것으로 어떤 결론을 유추하는 것은 섣부른 판단일 수 있다. 그러나 몇몇 암센터에서 비타민 C의 약리학적 작용 기전을 근거로 하여   진행 중인  본격적인 임상시험 결과가 기다려지는 것도 사실이다.

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